耐力運(yùn)動(dòng)確實(shí)很棒。但是如果你不能進(jìn)行耐力訓(xùn)練，不管是因?yàn)橹饔^原因（沒(méi)時(shí)間，懶惰），還是客觀原因，有沒(méi)有其他替代的方法？美國(guó)Salk研究所的Ronald Evans博士就對(duì)這個(gè)問(wèn)題潛心研究了幾十年，這場(chǎng)馬拉松式的科研長(zhǎng)跑的最終目標(biāo)是一款有潛力的“運(yùn)動(dòng)藥丸”。
每天，我們都能聽(tīng)到“久坐等于慢性自殺”這樣的研究結(jié)論，讀到關(guān)于運(yùn)動(dòng)帶來(lái)健康益處的故事。的確，運(yùn)動(dòng)能預(yù)防糖尿病，心臟病和其他影響老年人的慢性病。研究已經(jīng)證實(shí)每天至少30分鐘的運(yùn)動(dòng)能夠降某些類(lèi)型的癌癥（乳腺癌，結(jié)直腸癌等）風(fēng)險(xiǎn)。
運(yùn)動(dòng)主要有4種類(lèi)型，耐力，力量，平衡和靈活性。其中又以耐力或有氧活動(dòng)最為重要，因?yàn)樗梢栽黾雍粑托穆伞?/p>
耐力運(yùn)動(dòng)確實(shí)很棒。但是如果你不能進(jìn)行耐力訓(xùn)練，不管是因?yàn)橹饔^原因（沒(méi)時(shí)間，懶惰），還是客觀原因（比如老年人，高血壓患者或其他疾病限制的人群，有氧運(yùn)動(dòng)本身可能會(huì)帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)），有沒(méi)有其他替代的方法？
本文的主人公，美國(guó)Salk研究所的Ronald Evans博士就對(duì)這個(gè)問(wèn)題潛心研究了幾十年，這場(chǎng)馬拉松式的科研長(zhǎng)跑的最終目標(biāo)是一款有潛力的“運(yùn)動(dòng)藥丸”。
Ronald Evans博士是一名現(xiàn)年67歲的分子和發(fā)育生物學(xué)家，他試圖破解人類(lèi)耐力密碼。在30多名科學(xué)家團(tuán)隊(duì)的幫助下，Evans博士有著雄心勃勃的目標(biāo)：開(kāi)發(fā)出能夠從根本上提高人體運(yùn)動(dòng)能力的首個(gè)耐力增強(qiáng)藥物。
1986年，Evans博士首次發(fā)現(xiàn)了核受體，這些從細(xì)胞核表面的微觀蛋白質(zhì)可以被觸發(fā)以切換細(xì)胞過(guò)程，成為科學(xué)家操縱基因的開(kāi)關(guān)。1989年，Evans博士入選為美國(guó)科學(xué)院院士。十幾年后，Evans博士因?yàn)楹耸荏w的發(fā)現(xiàn)獲得具有“美國(guó)諾貝爾獎(jiǎng)”之稱的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)（Lasker Award），以及有“諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”之稱的湯姆路透引文桂冠獎(jiǎng)（Thomson Reuters Citation Laureates），被認(rèn)為是近年諾獎(jiǎng)潛在候選人之一。
1995年，Evans博士發(fā)現(xiàn)控制了脂肪儲(chǔ)存和代謝的核受體蛋白，被稱為過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor），簡(jiǎn)稱PPAR-δ。PPAR-δ是激活脂肪燃燒的相關(guān)受體，當(dāng)你的身體需要燃料時(shí)，可以影響身體是選擇葡萄糖還是脂肪。
發(fā)現(xiàn)PPAR-δ和它的生物學(xué)功能之后，Evans博士開(kāi)始產(chǎn)生一個(gè)想法，如果激活PARP-δ，是不是可以通過(guò)基因途徑產(chǎn)生代謝鏈反應(yīng)？
一直以來(lái)，科學(xué)家認(rèn)識(shí)到能量以ATP（三磷酸腺苷）的化學(xué)形式儲(chǔ)存。線粒體攜帶了細(xì)胞的能量，通過(guò)分解糖和脂肪來(lái)制造ATP。因此，更多的線粒體等于更多的ATP。運(yùn)動(dòng)生理學(xué)家的共識(shí)是，增加線粒體的唯一途徑是通過(guò)激烈的，長(zhǎng)期的身體活動(dòng)。Evans博士的想法等于挑戰(zhàn)這個(gè)基本生理規(guī)則。
2003年，Evans博士的實(shí)驗(yàn)室改變了小鼠的PPARD基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：基因工程改造使小鼠體內(nèi)的PPAR-δ永久激活，就能制造出運(yùn)動(dòng)健將型的長(zhǎng)跑小鼠，它們對(duì)體重增加有抵抗力，對(duì)胰島素具有高反應(yīng)性——具有所有與身體素質(zhì)相關(guān)的品質(zhì)。
這個(gè)結(jié)果令Evans博士感到興奮。但他認(rèn)為應(yīng)該找到一種可以通過(guò)注射或藥丸激活PPAR-δ開(kāi)關(guān)的方法，“因?yàn)椋ㄔ诋?dāng)時(shí)）基因工程是不切實(shí)際的”。
2007年，GW501516已完成在肥胖，糖尿病，血脂異常及心腦血管疾病的2期臨床研究，但最終因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥物的致癌副作用，GSK放棄了藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。
不久后，Evans博士實(shí)驗(yàn)室發(fā)布了令人震驚的成果。通過(guò)購(gòu)買(mǎi)GW501516樣品，給予小鼠比GSK實(shí)驗(yàn)中使用的高得多的劑量，他們發(fā)現(xiàn)該化合物顯著增加了小鼠的脂肪燃燒和體能表現(xiàn)。這批小鼠能在跑步機(jī)上多跑1小時(shí)，耐力時(shí)間是一般小鼠的兩倍！
這種稱為GW501516的化合物類(lèi)似地激活了PPAR-δ，復(fù)制了在基因工程小鼠中觀察到的體重控制和胰島素反應(yīng)性。Evans博士和團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了可以通過(guò)化合物在久坐的小鼠中完全激活該途徑，模擬運(yùn)動(dòng)的有益作用，包括增加脂肪燃燒和耐力。
這項(xiàng)工作于2008年在《細(xì)胞》雜志發(fā)表，并在包括《紐約時(shí)報(bào)》和《華爾街日?qǐng)?bào)》在內(nèi)的主流媒體廣泛報(bào)道。雖然Evans博士發(fā)表的結(jié)論只是概念性證明，大眾還是為之瘋狂。之后便導(dǎo)致了GW501516的藥物黑市，以及運(yùn)動(dòng)員作為興奮劑的濫用。2009年，世界反興奮劑機(jī)構(gòu)（WADA）將GW501516添加到禁用清單。
之后，已批準(zhǔn)的用于治療2型糖尿病的PPAR藥物（如Thiazolidinedione）被發(fā)現(xiàn)可能與心臟疾病有關(guān)，導(dǎo)致許多制藥公司放棄了PPAR藥物的開(kāi)發(fā)方案。
然而，Evans博士認(rèn)為，一旦我們對(duì)藥物靶向的生物通路有了更深的理解，就可以發(fā)明正確的藥物。
Evans博士認(rèn)為，GW501516作用力太強(qiáng)，應(yīng)該找到與自然生理途徑相當(dāng)?shù)乃幬镒饔�。因此，他開(kāi)始研究新的PPAR藥物，調(diào)整藥物作用，使藥物不會(huì)一下子打開(kāi)所有的生物通路開(kāi)關(guān)。Evans博士還努力解決了藥物副作用的問(wèn)題，他找到了理想的合作伙伴，MPM資本的董事總經(jīng)理Kazumi Shiosaki博士。他們?cè)?011年共同創(chuàng)立了Mitobridge公司，該公司的愿景是靶向線粒體，促進(jìn)人類(lèi)健康。
目前，Mitobridge與安斯泰來(lái)（Astellas）制藥公司合作，開(kāi)始測(cè)試一種新藥MA0211是否可以安全地提升人體細(xì)胞代謝。這家公司已經(jīng)拿到了4500萬(wàn)美元的風(fēng)險(xiǎn)投資，第一個(gè)治療目標(biāo)是杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，一種遺傳蛋白質(zhì)突變導(dǎo)致的罕見(jiàn)病，發(fā)病率是5,000名男性中有1名，導(dǎo)致肌肉逐漸喪失，大多數(shù)人在26歲前死亡。Mitobridge與安斯泰來(lái)計(jì)劃在2018年7月完成1期臨床試驗(yàn)的安全性驗(yàn)證后，將MA0211推進(jìn)到在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者中進(jìn)行測(cè)試。
從GW501516第一次給人們驚嘆的“運(yùn)動(dòng)潛力”，時(shí)隔十年，后人類(lèi)基因組計(jì)劃時(shí)代的科學(xué)家能夠更加深入地理解和操作基因。Evans博士和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的新一代PPAR藥物，既能夠激活燃燒脂肪的基因，同時(shí)將最危險(xiǎn)的，不相關(guān)的基因安全的關(guān)閉。
鑒于杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的嚴(yán)重程度，MA0211如果在1期臨床試驗(yàn)中顯示出恢復(fù)肌肉功能的潛力，有望得到FDA的快速審批。
Evans博士認(rèn)為：“運(yùn)動(dòng)對(duì)于解決許多不同類(lèi)型的健康問(wèn)題都有價(jià)值”。未來(lái)，Evans博士的目標(biāo)是幫助“體弱多病的人，輪椅上無(wú)法鍛煉的人，不能輕易運(yùn)動(dòng)的人，或者經(jīng)過(guò)手術(shù)后臥床不起的人”。
例如，肺功能的喪失使運(yùn)動(dòng)變得困難或不切實(shí)際。包括囊性纖維化（Cystic Fibrosis，CF）和慢性阻塞性肺疾�。–OPD）。這些患者由于肺容量有限，所以運(yùn)動(dòng)能力下降，運(yùn)動(dòng)缺乏導(dǎo)致肌肉消瘦。提高耐力的藥物可以從根本上改善患者的生活，減少或預(yù)防肌肉萎縮。
2型糖尿病也可能從這種“運(yùn)動(dòng)藥丸”中獲益。因?yàn)椤疤悄虿⊥懈哐Y。血液中的高脂肪往往會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗。通過(guò)燃燒脂肪，自然也會(huì)逐漸降低胰島素抵抗，并趨向于變得胰島素敏感。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，患者會(huì)越來(lái)越少的使用胰島素�！�
數(shù)百萬(wàn)年以來(lái)，人類(lèi)通過(guò)自然選擇，進(jìn)化為適應(yīng)行走和運(yùn)動(dòng)，而不是坐在電腦面前。如果Evans博士的團(tuán)隊(duì)能夠成功，訓(xùn)練不再是增強(qiáng)耐力的唯一途徑，通過(guò)藥物刺激也可以達(dá)到相似效果。這是否意味著，人類(lèi)在“進(jìn)化”路上又更前進(jìn)了一步？