二氟卡賓是一種活潑的反應(yīng)中間體，可實(shí)現(xiàn)多種化學(xué)反應(yīng)，如X-H鍵(X=O,N,S等)的插入反應(yīng)、重鍵的[2+1]環(huán)加成等。尋找高效二氟卡賓試劑、發(fā)現(xiàn)新穎二氟卡賓反應(yīng)是有機(jī)氟化學(xué)的重要研究方向之一。\u00A0

上世紀(jì)六十年代，S. A. Fuqua和D. J. Burton等實(shí)現(xiàn)了醛、酮的Wittig二氟烯基化(ClCF2CO2Na+Ph3P+RCHO→RCH=CF2)，但反應(yīng)機(jī)理不明確。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所有機(jī)氟化學(xué)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室肖吉昌課題組通過(guò)對(duì)該反應(yīng)的深入研究，首次合成出其關(guān)鍵反應(yīng)中間體——二氟乙酸鏻內(nèi)鹽(Ph3P+CF2CO2-, PDFA)，證實(shí)了該反應(yīng)機(jī)理，并實(shí)現(xiàn)這一反應(yīng)中間體的公斤級(jí)制備。研究發(fā)現(xiàn)，Ph3P+CF2CO2-可以作為Wittig型二氟烯基化試劑，也能成為高效的二氟卡賓試劑。與以往多數(shù)二氟卡賓試劑不同的是：不需要外加任何添加劑或堿，Ph3P+CF2CO2-在溫和加熱條件下即可釋放二氟卡賓。\u00A0

\u00A0\u00A0\u00A0 一般認(rèn)為，三氟甲硫基負(fù)離子(CF3S-)可由三氟甲基負(fù)離子(CF3-)與硫反應(yīng)得到，而三氟甲基負(fù)離子(CF3-)能從二氟卡賓(:CF2)與氟離子(F-)反應(yīng)生成。課題組發(fā)現(xiàn)，由Ph3P+CF2CO2-產(chǎn)生的二氟卡賓確實(shí)能與氟離子和硫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)鹵代烷的三氟甲硫基化。由于該反應(yīng)無(wú)需任何過(guò)渡金屬、反應(yīng)速度很快(5分鐘)，科研人員與美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院梁歡課題組合作，將該策略應(yīng)用于18F標(biāo)記的三氟甲硫基化。進(jìn)一步機(jī)理研究表明，從二氟卡賓到三氟甲硫基負(fù)離子的轉(zhuǎn)化并非經(jīng)歷上述普遍認(rèn)為的過(guò)程，而是二氟卡賓先與硫反應(yīng)生成硫代氟光氣(S=CF2)，然后再結(jié)合氟離子形成三氟甲硫基負(fù)離子，這樣產(chǎn)生的三氟甲硫基負(fù)離子可以很好地實(shí)現(xiàn)α-溴代羰基化合物的三氟甲硫基化，也同樣發(fā)展成一種高效的18F標(biāo)記方法。由于18F標(biāo)記的診斷試劑是PET(正電子發(fā)射斷層掃描)技術(shù)的核心與基礎(chǔ)，Ph3P+CF2CO2-——這一新的二氟卡賓試劑及其反應(yīng)在PET醫(yī)學(xué)影像診斷試劑的研究與開發(fā)中有潛在的應(yīng)用前景。\u00A0

上述反應(yīng)展現(xiàn)了二氟卡賓可以成為一種制備硫代氟光氣(S=CF2)的實(shí)用方法。盡管硫代氟光氣具有獨(dú)特的反應(yīng)性能，但由于其制備困難、沸點(diǎn)低、毒性高等缺點(diǎn)，一直未能實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用。在上述研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究了硫代氟光氣的反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)硫代氟光氣可以與不同結(jié)構(gòu)的胺發(fā)生反應(yīng)，分別得到硫代氟甲酰胺(可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為三氟甲基胺)、異硫氰和二氟甲硫基取代的芳香雜環(huán)。反應(yīng)溫和高效，硫代氟光氣不需分離、在反應(yīng)體系中迅速轉(zhuǎn)化，有效避免了硫代氟光氣制備、存儲(chǔ)和運(yùn)輸中潛在的危險(xiǎn)和不便。該反應(yīng)可以高效構(gòu)建含二氟甲硫基的芳雜環(huán)，相較于該類分子的已有合成方法具有明顯優(yōu)勢(shì)，有望用于含氟藥物的研究開發(fā)。\u00A0

研究工作得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院和上海市科委的資助。\u00A0

高效二氟卡賓試劑與單質(zhì)硫的反應(yīng)及在18F標(biāo)記三氟甲硫基化反應(yīng)中的應(yīng)用

氟代硫光氣與胺的反應(yīng)及二氟甲硫基雜環(huán)分子的合成